Selon la mythologie grecque, Kos est la terre sacrée d'Asclepius, le dieu de la guérison. Les découvertes archéologiques prouvent que l'histoire de Kos commence à partir de la préhistoire. Les Minoens se sont installés sur l'île autour du 14ème siècle avant JC, suivi par les Achéens et, quelques siècles plus tard, les Doriens sont venus et ont construit l'ancienne ville de Kos. Les Perses ont conquis l'île de Kos au 5ème siècle avant JC, mais ont été vaincus par les Athéniens qui ont pris le contrôle de l'île lors de la bataille de Salamine. 460 av. J.-C. est l'année où naquit Hippocrate, père de la médecine et fondateur de la première école de médecine.
Après sa mort en 357, les habitants de Kos ont construit le sanctuaire d'Asklepeion en l'honneur d'Hippocrate et du dieu Asklepios. Il était utilisé comme hôpital, accueillant des patients de toute la Méditerranée, avec des médecins qui appliquaient les méthodes thérapeutiques d'Hippocrate. Pendant la guerre du Péloponnèse (431-404 BC), Kos était un allié d'Athènes.
C'est pourquoi l'île a dû payer un tribut élevé lorsque les Spartiates l'ont envahi en 411 av. En 394 av. J.-C., Kos redevint un allié d'Athènes et la démocratie fut introduite à Kos. Cette période a été caractérisée par une croissance culturelle, éducative et économique. En 335 avant JC, l'île de Kos est devenue une partie de l'Empire macédonien. Après la mort d'Alexandre le Grand, ses successeurs les Ptolémées prirent le contrôle de l'île et du reste du Dodécanèse. La période byzantine a apporté la prospérité et la richesse à Kos, malheureusement menacée par les raids constants des pirates dont les plus dangereux étaient les attaques des Sarrasins
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